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Inhibiteurs de synthèse de la paroi bactérienne

Dans la plupart des cas, une paroi cellulaire entoure les bactéries comme une écorce rigide ; elle les protège des agressions extérieures et empêche une rupture de la membrane cellulaire sous l'influence d'une pression interne (osmotique) élevée. La solidité de la paroi cellulaire repose avant tout sur la structure de la muréine (peptidoglycane). Elle se compose d'éléments de base rassemblés en une énorme macromolécule formant un réseau. Ces éléments contiennent les deux sucres aminés N-acétylgiucosamine et acide N-acétylmuramique enchaînés les uns aux autres. Ce dernier comporte une chaîne peptidique. Les « briques » sont synthétisées dans la bactérie, transportées vers l'extérieur à travers la membrane cellulaire et assemblées selon le schéma ci-contre. Ensuite, l'enzyme transpeptidase relie les chaînes peptidiques de deux polymères voisins de sucres aminés.

Inhibiteurs de synthèse de la paroi

Ils conviennent comme substance antibactérienne car les cellules humaines ne possèdent pas de paroi. Ils sont bactéricides pour les germes qui poussent et se multiplient. C'est de cette façon qu'agissent les antibiotiques (3-lactames, céphalosporines et pénicillines ainsi que bacitracine et vancomycine.

La pénicilline

La substance originelle de ce groupe est la pénicilline G (benzylpénicilline). Elle a été obtenue à partir de cultures de moisissures, initialement de Pénicillium notatum. La pénicilline G contient l'élément de base commun à toutes les pénicillines, l'acide 6-aminopénicillanique (6AAP), avec un cycle P-lactame à 4 côtés. Le 6AAP lui-même n'a pas d'action antibactérienne. Les pénicillines interrompent la synthèse de la paroi en inhibant la transpeptidase. Si les bactéries se trouvent dans une phase de croissance et de multiplication, les pénicillines provoquent la mort cellulaire (bactéricidie) ; en raison du défaut de la paroi, les bactéries gonflent puis éclatent.

Les pénicillines sont bien supportées chez l'homme. La dose journalière peut aller pour la pénicilline G d'environ 0,6 g i.m. ( = 10⁶ unités internationales 1 Mega UI) jusqu'à 60 g en perfusion! L'effet secondaire le plus fréquent est une réaction allergique (fréquence jusqu'à 5 % des malades traités), dont les manifestations peuvent aller de manifestations cutanées jusqu'à des chocs anaphylactiques (moins de 0,05 % des cas). Ces molécules sont contre-indiquées chez des sujets allergiques à la pénicilline. En particulier à cause du danger de sensibilisation, les pénicillines ne doivent pas être utilisées en applications locales. Des effets neurotoxiques, principalement des crampes, peuvent survenir lorsque des concentrations très élevées agissent sur le SNC, par ex. en cas d'administration rapide de doses élevées en i.v. ou bien par administration directe dans le liquide céphalo-rachidien.

La pénicilline G est éliminée au niveau des reins, essentiellement sous forme inchangée et de façon très rapide (demi-vie plasmatique environ 1/2 heure).

Il est possible de prolonger la durée d'action :

1. Administration à dose plus élevée, pour une demi-vie plasmatique identique la concentration persiste plus longtemps au-dessus de la valeur seuil nécessaire à l'action antibactérienne.
2. Association avec le probénécide. L'élimination rénale de la pénicilline G s'effectue en grande partie par le système de sécrétion des anions (acides) dans le tubule proximal (fonction acide du 6AAP !). Le probénécide, un acide, entre en concurrence avec cette voie d'élimination et ralentit ainsi l'élimination de la pénicilline G.
3. Injection intramusculaire en dépôt. La pénicilline G sous forme anionique (-COO^-) forme avec des substances contenant des groupements aminés chargés, des sels peu solubles dans l'eau (procaïne, clémizole un anti-histaminique, benzathine une substance dicationique). Selon la substance, la libération de la pénicilline G à partir du dépôt s'étend sur un intervalle de temps variable.

La pénicilline G est très bien supportée mais présente cependant des inconvénients qui restreignent son utilité thérapeutique :

1. L'acidité gastrique hydrolyse le cycle p-lactame et inactive la pénicilline G qui doit donc être injectée.
2. Le cycle β-lactame peut également être dégradé par une enzyme bactérienne (β-lactamase) qui peut être produite en particulier par certaines souches de staphylocoque, ce qui les rend résistantes à la pénicilline G.
3. Le spectre antibactérien est étroit. Il englobe beaucoup de bactéries Gran⁺ ainsi que des cocci Gram^- et l'agent de la syphilis mais n'affecte pas beaucoup de germes Gram^-.

Les dérivés comportant un autre substituant sur l'acide 6-aminopénicillanique présentent l'avantage:

1. D'être résistants en milieu acide ce qui permet une absorption orale (dans la mesure où l'absorption intestinale est possible). Tous les dérivés présentés en B peuvent être administrés par voie orale. La pénicilline V (phénoxyméthylpénicilline) a les mêmes propriétés antibactériennes que la pénicilline G.
2. D'être résistants à la pénicillinase. Les pénicillines isoxazolyl (oxacilline, dicloxacilline, flucloxacilline) conviennent pour le traitement (oral) des infections par des staphylocoques synthétisant des pénicillinases.
3. D'avoir un spectre plus large. L'aminopénicilline, amoxicilline, affecte de nombreux germes Gram-, par exemple les colibacilles ou les salmonelles (typhus). Elle peut être protégée de la dégradation par la pénicillinase par son association avec V acide clavulinique un inhibiteur de cette enzyme.

L'ampicilline, de structure voisine (pas de groupe 4 OH), a le même spectre d'action mais est faiblement absorbée ( < 50 %) et affecte de ce fait particulièrement la flore intestinale (effet secondaire diarrhée), elle doit donc être uniquement injectée.

Les carboxypénicillines (ticarcilline) et les acylaminopénicillines (meziocilline, aziocilline, pipéracilline) possèdent un spectre encore plus large (par ex. contre les bactéries Pseudomonas). Ces molécules ne sont pas résistantes en milieu acide ou à la pénicillinase.

Les céphalosporines

Ces antibiotiques fi-lactames proviennent également des champignons et exercent une action bactéricide en inhibant la transpeptidase. La structure de base, formée par l'acide 7-aminocéphalosporanique est soulignée en gris dans l'exemple de la céfalexine. Les céphalosporines sont stables en milieu acide mais beaucoup des représentants de ce groupe sont mal absorbés. En raison de la nécessité d'une administration parentérale, la plupart de ces molécules, parmi lesquelles les plus actives, seront presque exclusivement réservées à l'utilisation hospitalière. Peu d'entre elles, comme par exemple la céfalexine, conviennent à l'administration orale. Les céphalosporines sont résistantes à la pénicillinase ; mais il existe des germes synthétisant des céphalosporinases. Quelques dérivés sont cependant insensibles aussi à cette p-lactamase. Les céphalosporines ont un large spectre antibactérien. Les dérivés récents (ex. céfotaxime, cefménoxime, céfopérazone, ceftriaxone, ceftazidime, latamoxef) touchent également des germes résistants aux autres substances antibactériennes. Les céphalosporines sont en général bien supportées par l'homme. Toutes peuvent provoquer une réaction allergique, certaines peuvent aussi toucher les reins, provoquer des saignements (antagonisme de la vit. K) ou des intolérances à l'alcool.

Autres inhibiteurs de synthèse de la paroi bactérienne

Les antibiotiques bacitracine et vancomycine perturbent le transport des éléments constitutifs de la paroi à travers la membrane cellulaire et sont actifs uniquement contre les bactéries Gram⁺. La bacitracine est un mélange de polypeptides très néphrotoxique et qui sera uniquement utilisé localement. La vancomycine est un glycopeptide. C'est l'agent de choix pour le traitement (oral) d'une inflammation intestinale pouvant intervenir comme complication d'un traitement antibactérien (entérocolite pseudomembraneuse, provoquée par Clostridium difficile). Elle n'est pas absorbée.